Administration de dantrolène pour le traitement de l’hyperthermie maligne(1)
AGILUS® 120 mg est
6 FOIS PLUS DOSÉ
que la spécialité de référence
DANTRIUM® IV 20 mg
L’hyperthermie maligne per anesthésique est une myopathie génétiquement transmise sur le mode dominant et quasiment sans expression clinique en dehors de la survenue de la crise. Cette dernière peut être déclenchée par une exposition aux anesthésiques halogénés ou la succinylcholine. L’hyperthermie maligne per anesthésique est caractérisée par une élévation rapide de la température, le développement d’une rigidité musculaire généralisée, des troubles du rythme cardiaque, une hypercapnie et une cyanose. En l’absence de traitement, l’issue de cette crise est fatale dans la plupart des cas. Seul le dantrolène voie IV, qui est réservé à l’usage hospitalier, est indiqué, chez l’adulte et chez l’enfant, dans le traitement de l’hyperthermie maligne per anesthésique, en association avec les mesures générales de prise en charge (2).
L’Hyperthermie Maligne (HM)
L’hyperthermie maligne (HM) est un syndrome pharmacogénétique engageant le pronostic vital causé par un hypermétabolisme musculaire squelettique soudain et non contrôlé en réponse à un anesthésique volatil et/ou à la succinylcholine(3).
Au cours d’une crise d’HM, les canaux calciques sont rapidement activés et libèrent massivement des ions Ca2+, entraînant une contraction et une rigidité musculaires(3).
La prévalence estimée des anomalies génétiques associées à la sensibilité à l’HM peut s’élever à 1 personne sur 3 000(6,7).
L’incidence des épisodes d’HM pendant une anesthésie est comprise entre 1/3 000 et 1/50 000(7).
Face à l’hyperthermie maligne chaque minute compte(3,8)
Le diagnostic précoce et le traitement rapide sont essentiels à la prise en charge d’un épisode d’HM dont les symptômes classiques sont notamment(3,8) :
- une hypercapnie
- une tachycardie
- une rigidité des muscles squelettiques
- une hyperthermie
- une acidose métabolique
- une rhabdomyolyse
Une fois l’HM suspectée, le traitement doit débuter immédiatement. Les retards de traitement peuvent avoir de graves conséquences, en augmentant les taux de complications.
Complications vs délai d’administration du dantrolène(9)
*Relation entre le délai d’administration du dantrolène (intervalle entre le premier signe clinique et la première dose de dantrolène) mesuré en minutes et le pourcentage de complications liées à l’hyperthermie maligne dans un groupe de 16 patients(9).
Le dantrolène au coeur du traitement de l’HM
Le dantrolène est un élément clé de la prise en charge d’une crise d’HM(10). Il doit être administré dès que possible après le diagnostic(1).
Le dantrolène est un myorelaxant agissant sur les muscles squelettiques en se liant au récepteur de la ryanodine de type 1 (RYR1), ce qui inhibe la libération du calcium à partir du réticulum sarcoplasmique(1,4,5).
Le dantrolène interfère avec la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique en se liant au récepteur RYR1 et le bloquant dans le muscle squelettique(11).
Le traitement pour l’HM
L’introduction du dantrolène en 1979 a contribué à réduire la mortalité due à l’HM d’environ 80% à 6-10%(10), et il reste la seule molécule connue pour traiter spécifiquement l’hyperthermie maligne.(11)
La prise en charge de l’HM repose en grande partie sur l’administration intraveineuse de dantrolène le plus rapidement possible.
AGILUS® 120 mg, un allié face à l’hyperthermie maligne
Un besoin de raccourcir les délais de prise en charge(11)
AGILUS® 120 mg a été développé en utilisant des excipients différents de la formulation actuelle du dantrolène intraveineux, afin d’améliorer(12) :
- la solubilité du produit
- la rapidité de préparation
AGILUS® 120 mg contient 3 530 mg d’hydroxypropylbétadex et 6,9 mg de sodium.
Des cas de déficience auditive ont été observés à des niveaux d’exposition à l’hydroxypropylbétadex comparables à ceux de la plage la plus élevée des doses recommandées d’AGILUS® 120 mg. Dans la plupart des cas, la déficience auditive a été transitoire et de sévérité légère à modérée.
Pour plus d’information sur l’hydroxypropylbétadex, consultez la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».
Pour plus d’information sur la liste complète des excipients consultez le résumé des caractéristiques du produit.
Comparaison entre AGILUS® et DANTRIUM® IV (1,13)
Produit
DANTRIUM® IV (12,13)
Dose de dantrolène par flacon
120 mg
20 mg
Nombre de flacons
1
6
Quantité d’EPPI*
20 mL
360 mL
Concentration après la reconstitution totale
5,3 mg/mL
0,32 mg/mL
1 min 53 s
18 min***
Dispositif de filtration nécessaire
Non
Oui
AGILUS® 120 mg est 6 FOIS PLUS DOSÉ que DANTRIUM® IV 20 mg
Consultez la vidéo de reconstitution d’AGILUS® 120mg en cliquant sur ce lien : galerie vidéo
AGILUS® 120 mg : Étude de bioéquivalence
Etude réalisée en deux parties.
- Partie 1, les sujets (n=16) ont reçu une dose de 60 mg de DANTRIUM® IV 20 mg ou d’AGILUS® 120 mg. Au moins 5 jours plus tard, ces mêmes sujets ont reçu une dose de 60 mg de l’un des deux médicaments qu’ils n’avaient pas reçu auparavant.
- Partie 2, les sujets (n=5) ont reçu une dose unique de 120 mg d’AGILUS® 120 mg.
Au cours des deux parties de l’essai, des échantillons ont été prélevés pour analyse pharmacocinétique et de surveillance des effets indésirables.
- aire sous la courbe (AUC) extrapolée à l’infinie.
Résultats des critères principaux d’évaluation :
- En moyenne, l’exposition globale au dantrolène (acide libre) après l’administration de 60 mg d’AGILUS® par rapport à l’administration de 60 mg de DANTRIUM® IV était de :
- 90,24 % de l’aire sous la courbe (AUC) de concentration de dantrolène en fonction du temps, de T0 à la dernière
- 90,44 % concernant de l’aire sous la courbe (AUC) extrapolée à l’infinie
Résultats de tolérance :
- Les profils de tolérance étaient similaires entre AGILUS® 120 mg et la formulation de dantrolène IV (DANTRIUM® IV 20 mg).
- Les effets indésirables liés au traitement étaient cohérents avec l’action myorelaxante du dantrolène sur les muscles squelettiques.
- Tous les effets indésirables catégorisés comme liés au traitement se sont résolus sans intervention à la fin de l’étude.
- Il n’existe aucun nouveau risque de liaison aux protéines, d’hémolyse ou de toxicité préclinique.
Quelle posologie pour AGILUS® 120 mg ?
AGILUS® 120 mg doit être administré rapidement par injection intraveineuse à une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez les patients adultes et pédiatriques (1).
Tant que les principaux symptômes cliniques de tachycardie, d’hypoventilation, d’hyperacidité prolongée (surveillance requise du pH et de la pression partielle de dioxyde de carbone (pCO2) et d’hyperthermie persistent, une injection en bolus de 2,5 mg/kg doit être répétée toutes les 10 minutes jusqu’à amélioration des anomalies physiologiques et métaboliques. Si une dose cumulée de 10 mg/kg ou plus est envisagée, le diagnostic d’hyperthermie maligne per anesthésique doit être réévalué (1).
Poids corporel
Exemple de posologie selon le poids corporel pour atteindre une dose de charge de 2,5 mg/kg à la fois pour les adultes et les enfants
Exemples de recommandation posologique
Poids corporel
Dose à administrer
1
Jusqu’à 48 kg
3 kg
7,5 mg
1,4 mL
6 kg
15 mg
2,8 mL
12 kg
30 mg
5,6 mL
24 kg
60 mg
11,3 mL
48 kg
120 mg
22,6 mL
2
De 49 kg à 96 kg
72 kg
180 mg
33,9 mL
96 kg
240 mg
45,2 mL
3
À partir de 97 kg
120 kg
300 mg
56,5 mL
144 kgb
56,5 mL
aLe volume total d’un flacon reconstitué est de 22,6 mL.
bPour tous les poids corporels, la dose initiale et les doses répétées ne doivent pas dépasser 300 mg, soit 2,5 flacons.
Calculateur de posologie
Nombre de flacons d’AGILUS® 120 mg
Volume total après reconstitution (mL)
Dose de dantrolène (mg)
Pour tous les poids corporels, la dose initiale et les doses répétées ne doivent pas dépasser 300 mg, soit 2,5 flacons(1).
AGILUS® 120 mg : bon usage(1)
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients : l’hydroxypropylbétadex, macrogol, (E1521).
L’utilisation d’AGILUS® 120 mg dans la prise en charge d’une crise d’hyperthermie maligne ne dispense pas de l’application des mesures générales de prise en charge. Celles-ci doivent être poursuivies individuellement sous leurs différentes formes.
La prudence s’impose en cas d’apparition de symptômes d’hyperkaliémie (paralysie musculaire, modifications de l’électrocardiogramme, arythmies de type bradycardie) ou en cas d’hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication digitalique, etc.), car une augmentation du taux de potassium sérique a été mise en évidence lors d’études effectuées chez l’animal suite à l’administration concomitante de dantrolène et de vérapamil. L’utilisation concomitante d’AGILUS® 120 mg et d’inhibiteurs calciques n’est pas recommandée.
AGILUS® 120 mg doit être administré par voie intraveineuse uniquement. En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), l’injection extravasculaire doit être évitée car elle peut entraîner une nécrose des tissus. En raison du risque d’occlusion vasculaire, les injections intra-artérielles doivent être évitées.
Éviter tout écoulement de la solution sur la peau. Si la solution entre en contact avec la peau, elle doit être éliminée avec une quantité suffisante d’eau.
Des lésions hépatiques peuvent survenir au cours du traitement par dantrolène. Ceci a été observé lors d’une administration par voie orale à plus long terme et peut conduire vers une issue fatale.
Excipients à effet notoire
Hydroxypropylbétadex : AGILUS® 120 mg contient 3 530 mg d’hydroxypropylbétadex (une cyclodextrine) dans chaque flacon, équivalent à 156,2 mg/mL dans la solution reconstituée.L’hydroxypropylbétadex augmente la solubilité du dantrolène et réduit ainsi, le temps de préparation et le volume de liquide.
L’hydroxypropylbétadex a été associé à une ototoxicité lors d’études effectuées chez l’animal ; et des cas de déficience auditive ont été observés lors d’études réalisées dans d’autres contextes cliniques. Des cas de déficience auditive ont été observés à des niveaux d’exposition à l’hydroxypropylbétadex comparables à ceux de la plage la plus élevée des doses recommandées d’AGILUS® 120 mg. Dans la plupart des cas, la déficience auditive a été transitoire et de sévérité légère à modérée. Le diagnostic doit être réévalué chez les patients nécessitant des doses élevées d’AGILUS® 120 mg (supérieures à 10 mg/kg). Le risque potentiel de déficience auditive peut être particulièrement préoccupant chez les patients présentant un risque accru de perte auditive, par exemple infections de l’oreille récurrentes/ chroniques. L’exposition à l’hydroxypropylbétadex associée à AGILUS® 120 mg devrait être plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les risques potentiels associés à l’hydroxypropylbétadex peuvent être plus élevés chez ces patients.
Sodium : Ce médicament contient 6,9 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,345 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 2 g de sodium par adulte.
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse : Il n’existe pas de données ou peu de données sur l’utilisation du dantrolène chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction. Une atonie utérine post-partum a été rapportée après un traitement par dantrolène par voie intraveineuse. Le risque d’hypotonie chez le nouveau-né a également été décrit lors de l’administration de dantrolène par voie intraveineuse à la mère lors d’une césarienne. Le dantrolène traverse le placenta et ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque possible pour la mère et l’enfant.
Allaitement : Aucune information n’est disponible sur l’utilisation du dantrolène pendant l’allaitement. Selon son profil de sécurité, un risque pour un nourrisson allaité ne peut être exclu car le dantrolène est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant l’administration d’AGILUS® 120 mg. Compte tenu de la demi-vie d’élimination du dantrolène, l’allaitement peut être repris 60 heures après la dernière dose.
Fertilité : Aucune donnée sur les effets du dantrolène sur la fertilité humaine n’est disponible. Lors des études effectuées chez l’animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé.
Effets indésirables
- AGILUS® 120 mg est un myorelaxant qui agit sur les muscles squelettiques. L’événement indésirable le plus fréquemment rapporté en lien avec l’administration de dantrolène par voie intraveineuse, à savoir une faiblesse des muscles squelettiques, est lié à ce mode d’action.
- Les effets indésirables observés sont liés au dantrolène et à ses formulations pour une utilisation par voie intraveineuse à court terme et pour une utilisation par voie orale à long terme. Certains des effets indésirables mentionnés peuvent également être observés à la suite de la crise d’hyperthermie maligne sousjacente. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Fréquence indéterminée : la fréquence n’a pas pu être estimée sur la base des données disponibles.
- La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.
Effets indésirables
Déclarez immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament à votre Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) ou sur https://signalement.social-sante.gouv.fr
AGILUS® 120 mg dans le traitement de l’hyperthermie maligne
AGILUS® 120 mg
- Un nombre réduit de flacons : 1 flacon d’AGILUS® 120 mg équivalent à 6 flacons de DANTRIUM® IV 20 mg (10). Rationalisation du stockage et de l’organisation du traitement de l’HM.
- Une charge en liquide réduite grâce à volume reconstitué plus faible (12). Moins de liquide nécessaire à la reconstitution par rapport à DANTRIUM® IV 20 mg.
- Une reconstitution qui ne nécessite pas d’étape de filtration.
-
Entre 1 et 3 flacons nécessaires pour atteindre la dose initiale requise(1).
Minimisation du personnel/temps à consacrer à la reconstitution du traitement.
Quels sont les niveaux de stock d’ AGILUS® 120 mg recommandés pour pouvoir assurer le traitement ?
Recommandations européennes
- En tout lieu où des anesthésiques volatils ou de la succinylcholine sont utilisés, 720 mg de dantrolène doivent être immédiatement disponibles.
Circulaire française
- La disponibilité immédiate et la bonne utilisation du dantrolène sont des éléments essentiels de la prise en charge de l’Hyperthermie Maligne: 36 flacons de DANTRIUM® IV 20 mg peuvent être nécessaires au traitement de la crise.
6 flacons d’AGILUS® 120 mg =
• 720 mg de dantrolène (1)
• 36 flacons de DANTRIUM® IV 20 mg (1,13)
AGILUS® 120 mg
Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Agréé aux collectivités.
Pour une information complète, vous pouvez retrouver le Résumé des Caractéristiques du Produit sur le site internet de l’EMA :
Vous pouvez retrouver l’avis de la Commission de la Transparence à l’adresse suivante :
https://www.has-sante.fr/jcms/p_3589751/fr/agilus-dantrolene-sodique-hemiheptahydrate-anesthesie
1 boite contient 6 flacons d’AGILUS® 120 mg.
Déclarez immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament à votre Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou sur https://signalement.social-sante.gouv.fr
Références
1. Résumé des caractéristiques du produit AGILUS®.
2. Avis de la Commission de la transparence DANTRIUM® gélules du 15 février 2006
3. Cieniewicz A et al. Malignant hyperthermia – what do we know in 2019? Anaesthesiol Intensive Ther. 2019;51(3):169–177.
4. Brandom BW et al. Complications Associated with the Administration of Dantrolene 1987 to 2006: A Report from the North American Malignant Hyperthermia Registry of the Malignant Hyperthermia Association of the United States. Anesth Analg. 2011;112:1115–23.
5. Burkman JM et al. Analysis of the Clinical Variables Associated with Recrudescence after Malignant Hyperthermia ReactionsAnesthesiology. 2007;106:901–6.14
6. Rosenberg H et al. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:93.
7. Rosenberg H et al. Malignant Hyperthermia Susceptibility. 2003 [Updated 2020]. In: Adam MP et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.
8. Kim D-C. Malignant hyperthermia. Korean J Anesthesiol. 2012;63(5):391-401.
9. Riazi S et al. Malignant Hyperthermia in Canada: Characteristics of Index Anesthetics in 129 Malignant Hyperthermia Susceptible Probands. Anesth Analg. 2014;118:381–7.
10. Glahn KPE et al. Availability of dantrolene for the management of malignant hyperthermia crises: European Malignant Hyperthermia Group guidelines. British Journal of Anaesthesia. 2020;125 (2):133-140
11. Krause T et al. Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia. 2004;59:364–373.
12. Ng Kwet Shing RH et al. The novel rapid formulation of intravenous dantrolene (NPJ5008) versus standard dantrolene (DANTRIUM® IV). Eur J Anaesthesiol. 2024;41:1-10.
13. Résumé des caractéristiques du produit DANTRIUM® IV 20 mg.
14. Direction Générale de la Santé. Circulaire DGS/DH/SQ 2 n° 99-631 du 18 novembre 1999 relative au traitement de l’hyperthermie maligne pré-anesthésique
AGILUS, NORGINE et le logo avec la voile sont des marques déposées du groupe de sociétés Norgine.
DANTRIUM est une marque déposée du groupe de sociétés SpePharm AG, faisant l’objet d’une licence accordée au groupe de sociétés Norgine.